國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2020年7月14日

附件1

創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

一、概述

創(chuàng)新藥藥學(xué)研究具有漸進性、階段性和不確定性特點，其研究的廣度和深度伴隨臨床試驗的進展不斷推進。常規(guī)開發(fā)模式下，原料藥的研發(fā)進程領(lǐng)先于制劑，通常遵循以下規(guī)律：

對于原料藥而言，早期臨床試驗階段合成路線和工藝相對不成熟，對原料藥理化特性和雜質(zhì)行為等關(guān)鍵質(zhì)量屬性了解有限，僅基于臨床前安全性試驗和相對有限的制備經(jīng)驗，建立了初步的質(zhì)量控制策略和適應(yīng)其開發(fā)階段的較寬泛的質(zhì)量標(biāo)準。伴隨著臨床試驗的推進和對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的深入理解，基于放大生產(chǎn)、提高質(zhì)量、完善質(zhì)量控制等的需要，不斷優(yōu)化工藝路線、深入研究雜質(zhì)行為、加強對關(guān)鍵理化特性的認識及其對制劑潛在影響的研究，并結(jié)合多批次的生產(chǎn)經(jīng)驗調(diào)整質(zhì)量控制策略。在關(guān)鍵臨床試驗（指用于支持上市的核心安全有效性證據(jù)的臨床試驗）階段確定擬商業(yè)化合成路線和工藝，基于系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險評估，確定關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，制定合理的過程控制和中間體控制，基于歷史批次（尤其是安全性試驗批次、關(guān)鍵臨床試驗批次）生產(chǎn)信息、質(zhì)量特性、穩(wěn)定性研究結(jié)果等，完善原料藥質(zhì)量標(biāo)準、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)驗期等。

對于制劑而言，在早期臨床試驗階段，基于對藥物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常會選擇處方工藝相對簡單的制劑形式（如口服溶液劑、原輔料混粉直接灌裝的膠囊劑等）進行開發(fā)，基于臨床前安全性試驗和相對有限的制備經(jīng)驗，建立適應(yīng)其開發(fā)階段的較寬泛的質(zhì)量標(biāo)準，基于有限的穩(wěn)定性、相容性（如有必要）、配伍（如有必要）研究信息初步確定了制劑的包裝、貯藏條件和臨床用法。后續(xù)伴隨臨床試驗的推進，獲得了初步的人體數(shù)據(jù)，對于藥物自身特性和體內(nèi)行為有了一定的認識，并初步積累了生產(chǎn)經(jīng)驗，在此基礎(chǔ)上優(yōu)化劑型、規(guī)格和處方工藝，加強制劑處方工藝和降解雜質(zhì)研究，根據(jù)已有的認知和信息完善質(zhì)量控制。在關(guān)鍵臨床試驗階段，基于較充分的人體安全性和有效性信息、生產(chǎn)信息，確定擬商業(yè)化劑型、規(guī)格和處方工藝，進行系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險評估，確定關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，制定合理的過程控制和中間體控制，基于歷史批次（尤其是安全性試驗批次、關(guān)鍵臨床試驗批次）信息和穩(wěn)定性、相容性、配伍研究結(jié)果，完善制劑質(zhì)量標(biāo)準、包裝、貯藏條件、有效期和臨床用法等。

基于以上研發(fā)規(guī)律，由于創(chuàng)新藥不同研究階段的藥學(xué)研究目標(biāo)不同，決定了研究進程中必然伴隨著大量藥學(xué)變更。藥學(xué)變更可能會在臨床樣品中引入質(zhì)量風(fēng)險，進而可能對受試者安全性和（或）臨床試驗結(jié)果的可銜接性造成影響，故需全面審慎地評估變更引入的質(zhì)量風(fēng)險并開展相關(guān)研究，以支持這些變更應(yīng)用于臨床樣品的制備。

本指導(dǎo)原則所述藥學(xué)變更系指發(fā)生（或擬發(fā)生）在臨床樣品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、包裝和貯藏條件上的變更。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)創(chuàng)新藥（放射藥除外）臨床研究期間的藥學(xué)變更?？紤]到創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性、藥學(xué)變更的多樣性和復(fù)雜性，本指導(dǎo)原則主要闡述了創(chuàng)新藥藥學(xué)變更評估和研究的一般原則，僅對部分常見的重大變更和一般變更進行了舉例，并簡述了該類變更下的研究思路和研究內(nèi)容。對于未明確列出的其他變更形式，申請人可參考本指導(dǎo)原則根據(jù)變更具體情形開展評估和研究。

申請人在進行藥學(xué)變更研究時，需明確變更的原因、變更的事項和變更的程度，結(jié)合品種特點和具體的變更內(nèi)容，基于風(fēng)險評估的思路，評估變更對藥品質(zhì)量、臨床試驗受試者安全性、臨床試驗結(jié)果可銜接性的可能影響，在此基礎(chǔ)上判斷變更為重大變更還是一般變更，并開展相應(yīng)的研究工作，評估變更的可行性。

此外，藥學(xué)變更往往不是獨立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)場地變更可能同時伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準變更等。對于多個變更同時發(fā)生并存在關(guān)聯(lián)的情況，可按照本指導(dǎo)原則基本思路分別開展研究，總體上可按照技術(shù)要求較高的變更類別開展相關(guān)變更支持性研究工作，并關(guān)注多項變更可能的疊加影響。

二、臨床研究期間藥學(xué)變更評估一般原則

創(chuàng)新藥臨床研究期間發(fā)生藥學(xué)變更時，申請人應(yīng)當(dāng)遵循風(fēng)險評估原則，結(jié)合變更擬發(fā)生的臨床研究階段、品種特點、對藥物已有認知以及針對變更的初步研究等，科學(xué)地評估變更可能產(chǎn)生的影響。具體可從以下幾個方面來考慮：

1、變更發(fā)生的臨床階段（早期臨床研究階段、關(guān)鍵臨床研究階段）：藥學(xué)變更貫穿于藥品開發(fā)的各個階段，通常早期階段變更發(fā)生的可能性較高。在早期臨床階段，藥物的人體安全性尚未完全確立，需主要結(jié)合非臨床安全性評價結(jié)果和早期臨床研究方案評估藥學(xué)變更對于受試者安全性可能產(chǎn)生的影響。比如原料藥生產(chǎn)工藝的變更是否會引入新的雜質(zhì)（如遺傳毒性雜質(zhì)），制劑生產(chǎn)工藝的變更是否會引起同等劑量下體內(nèi)暴露量的改變。在關(guān)鍵臨床研究階段，受試者數(shù)量增加、用藥時間延長，且臨床試驗結(jié)果是產(chǎn)品上市時風(fēng)險利益比評估的主要依據(jù)，此階段發(fā)生的藥學(xué)變更除需重點關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗結(jié)果的可銜接性。比如基于Ⅱ期臨床試驗結(jié)果確定了給藥劑量，在Ⅲ期臨床階段擬增加新的規(guī)格，需要根據(jù)產(chǎn)品的特性，通過體外研究（藥學(xué)相關(guān)對比等）和（或）體內(nèi)試驗（如BE、PK等）來評估新規(guī)格同原規(guī)格之間的可銜接性。

通常，在創(chuàng)新藥研究進程中，越是研究后期發(fā)生的變更，越需要開展細致深入的研究，以證明變更的可接受性。創(chuàng)新藥在完成支持上市的關(guān)鍵臨床研究后，如發(fā)生重大的藥學(xué)變更，需慎重考慮。

2、變更涉及的受試人群：臨床試驗涉及的受試人群不同，變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險不同。如變更原料藥的生產(chǎn)工藝引入了遺傳毒性雜質(zhì)，對于健康受試者而言，則安全性風(fēng)險較高；而對于特定受試者（如晚期腫瘤患者）而言，基于獲益-危害分析，則風(fēng)險相對可接受。同樣的處方變更，如用于兒童受試者，則需審慎評估變更后的輔料種類和用量是否適用于兒童人群，是否會產(chǎn)生安全性風(fēng)險。

3、品種特點：藥物結(jié)構(gòu)/組分和制備工藝的復(fù)雜性也是評估中需考慮的重要因素。比如，相比于小分子化合物而言，高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物來源提取物等結(jié)構(gòu)/組分較為復(fù)雜的化合物發(fā)生工藝變更時，評估變更產(chǎn)生的影響可能相對困難，對于風(fēng)險的把控能力相對較弱或者風(fēng)險評估的不確定性較強。對于特殊制劑（脂質(zhì)體、微球等），處方工藝變更產(chǎn)生的影響，可能無法僅通過藥學(xué)對比來證明，有些情況下須進行體內(nèi)的橋接試驗和（或）必要的非臨床安全性試驗來綜合評估。此外，不同的給藥途徑，自身的安全風(fēng)險度也不同，比如注射劑相比固體口服制劑需充分考慮無菌相關(guān)風(fēng)險。

4、已有認知的局限性：臨床試驗期間藥學(xué)變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，通常研究工作越系統(tǒng)、深入，積累的研究數(shù)據(jù)越充分，對于變更可能產(chǎn)生的影響評估越科學(xué)。基于創(chuàng)新藥藥學(xué)研究循序漸進的一般規(guī)律，臨床研究期間對于產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認知（如雜質(zhì)譜研究、原料藥理化特性對制劑質(zhì)量和體內(nèi)行為的影響等）可能存在局限性，臨床試驗階段的變更研究也可能存在一定的局限性。對于某些潛在影響可能較大、有限數(shù)據(jù)難以評估其可能風(fēng)險或者無法通過簡單藥學(xué)對比證明其前后質(zhì)量一致的變更，基于風(fēng)險考慮，建議將其作為重大變更，開展深入研究，累積更充分的數(shù)據(jù)。

總體而言，根據(jù)藥學(xué)變更對臨床受試者安全性、臨床試驗結(jié)果可銜接性影響的可能性大小，可將臨床期間的藥學(xué)變更分為重大變更和一般變更。重大變更是指經(jīng)評估可能顯著影響臨床樣品的質(zhì)量，進而可能對臨床試驗受試者的安全性或臨床試驗結(jié)果的可銜接性產(chǎn)生明顯影響的變更。申請人應(yīng)當(dāng)審慎地評估此類變更帶來的風(fēng)險，并開展相關(guān)研究，以支持變更應(yīng)用于臨床試驗樣品的制備。一般變更是指可能對臨床樣品的質(zhì)量、臨床試驗的安全性以及試驗結(jié)果的可銜接性無明顯影響的變更，申請人可酌情開展相關(guān)研究。

三、原料藥變更研究

1、原料藥變更研究的一般原則

對于原料藥變更，需結(jié)合其對相應(yīng)制劑質(zhì)量的影響開展評估和研究。具體而言，需重點從變更對于原料藥關(guān)鍵理化特性和雜質(zhì)行為等的影響展開。影響制劑性能的原料藥關(guān)鍵理化特性改變，可能導(dǎo)致試驗藥物在受試者體內(nèi)行為的改變，進而影響變更前后臨床試驗結(jié)果（數(shù)據(jù)）的可銜接性，也可能增加受試者安全性風(fēng)險；雜質(zhì)種類和水平產(chǎn)生變化，可能增加臨床試驗預(yù)期/非預(yù)期不良反應(yīng)的風(fēng)險，給受試者帶來安全隱患。

1.1 關(guān)鍵理化特性

一般而言，原料藥的關(guān)鍵理化特性如晶型、粒度及分布、微觀形態(tài)、物料密度、溶解性等可能會對臨床試驗藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這些理化特性往往與原料藥最終純化（或成鹽、結(jié)晶）工藝、分離方式、干燥、粉碎、混合等操作步驟密切相關(guān)。某些情況下，待精制物料中雜質(zhì)的顯著變化，也可能導(dǎo)致原料藥關(guān)鍵理化特性的改變。故相關(guān)工藝變更后，需基于風(fēng)險評估對變更前后原料藥的關(guān)鍵理化特性進行對比，酌情進行穩(wěn)定性研究，必要時重新進行結(jié)構(gòu)確證。當(dāng)變更后原料藥的關(guān)鍵理化特性存在改變時，則需充分評估其對制劑工藝（如：流動性、可壓性、混合均勻性、溶解性等）和制劑性能（如：口服固體制劑的溶出、崩解、含量均勻度等）的影響，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果開展研究，必要時還需考慮進行相應(yīng)制劑體內(nèi)橋接研究。

1.2雜質(zhì)行為

一般而言，原料藥中的雜質(zhì)種類和雜質(zhì)水平是影響臨床試驗藥品安全性的重要因素。雜質(zhì)通常來源于生產(chǎn)工藝（如溶劑、試劑和催化劑，起始物料引入和工藝副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)）和自身降解等。原料藥生產(chǎn)場地、合成路線、合成工藝及控制、包裝及貯藏條件等的變化均可能導(dǎo)致雜質(zhì)種類和水平的改變。申請人需要對比變更前后中間體或原料藥中雜質(zhì)種類和水平，包括但不限于有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、潛在遺傳毒性雜質(zhì)等，并酌情開展穩(wěn)定性研究。所采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)可有效地分離和檢測變更后樣品中的潛在雜質(zhì)。原則上，臨床研究用樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平；臨床研究樣品中潛在遺傳毒性雜質(zhì)、毒性試劑、溶劑、金屬催化劑等殘留需符合相關(guān)指導(dǎo)原則（如：ICH M7/S9、Q3C等）的要求。如有例外，需提供相應(yīng)的安全性支持依據(jù)。

2、原料藥變更分類舉例及研究

闡述了原料藥不同變更情況的研究思路和研究內(nèi)容，并對常見變更進行了分類舉例：

2.1原料藥生產(chǎn)場地變更

原料藥生產(chǎn)場地變更是指臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)和（或）包裝場地地址的變更。

原料藥生產(chǎn)場地變更時需對變更前后工藝路線、工藝操作、批量、生產(chǎn)設(shè)備等的差異進行對比，如伴隨生產(chǎn)場地變更的同時發(fā)生了這些變化，需綜合考慮這些變化對原料藥雜質(zhì)種類或水平、關(guān)鍵理化特性的影響，酌情評估對制劑質(zhì)量的影響。建議對場地變更前后的中間體和（或）原料藥進行全面質(zhì)量對比，并酌情開展穩(wěn)定性研究。如采用多個生產(chǎn)場地生產(chǎn)關(guān)鍵中間體或原料藥，需關(guān)注不同場地間樣品質(zhì)量一致性。

2.1.1重大變更

包括但不限于：

• 替換或增加生產(chǎn)場地（在早期臨床階段變更簡單化學(xué)合成小分子生產(chǎn)場地可除外）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更原料藥生產(chǎn)場地名稱及地址表述，但實際地址不變。

• 在不改變原料藥質(zhì)量標(biāo)準、包裝及貯藏條件的前提下，變更原料藥包裝場地。

• 原料藥生產(chǎn)工藝變更

原料藥生產(chǎn)工藝變更一般包括：生產(chǎn)路線變更（如：縮短、延長或改變生產(chǎn)路線等）、生產(chǎn)條件變更（如：物料、投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、攪拌時間、后處理方式、精制條件、干燥方式等）等。

此類變更可能會對原料藥雜質(zhì)和理化特性產(chǎn)生影響。一般而言，越接近合成路線最后一步反應(yīng)（限于形成或斷裂共價鍵的反應(yīng)）的變更越可能影響原料藥質(zhì)量，進而對相應(yīng)臨床試驗藥品的性能和質(zhì)量產(chǎn)生影響。在全面評估當(dāng)前變更步驟雜質(zhì)行為和分析方法適用性的情況下，可對比評估變更涉及到的中間體的質(zhì)量，如無差異可認為等同，如存在差異需順延評估下一個中間體，直至認為等同。當(dāng)發(fā)生此類變更時，需對發(fā)生變更的工藝步驟進行詳細評估和研究，對變更前后該步驟中間體及后續(xù)中間體和（或）原料藥進行全面對比，關(guān)注變更前后原料藥中雜質(zhì)譜的分析（反應(yīng)副產(chǎn)物以及新增毒性試劑、溶劑、催化劑等）、雜質(zhì)轉(zhuǎn)化清除研究結(jié)果，必要時調(diào)整雜質(zhì)控制策略。當(dāng)最后一步反應(yīng)步驟（限于共價鍵形成或斷裂的反應(yīng)）、最后一步純化/成鹽及其后續(xù)工藝步驟發(fā)生變更時，需比較變更前后產(chǎn)物質(zhì)量和原料藥質(zhì)量，必要時還需通過比較原料藥變更前后生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品的性能和質(zhì)量來綜合評估該變更對臨床試驗藥品的整體影響，某些情況下還需考慮進行相應(yīng)制劑體內(nèi)橋接研究。

2.2.1生產(chǎn)路線變更

2.2.1.1 重大變更

包括但不限于：

• 改變合成路線，并可能對原料藥雜質(zhì)行為和關(guān)鍵理化特性等產(chǎn)生明顯影響。

• 改變制備方式（如：化學(xué)合成與發(fā)酵工藝的替換，固相與液相多肽合成的替換等）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 將原起始物合成路線原封不動地納入原料藥生產(chǎn)中（延長原料藥合成路線）。

• 生產(chǎn)條件變更

• 重大變更

包括但不限于：

• 可能對原料藥雜質(zhì)行為和關(guān)鍵理化特性等產(chǎn)生明顯影響的生產(chǎn)工藝及參數(shù)變更。比如，可能影響原料藥質(zhì)量的發(fā)酵工藝和提取工藝的變更（如菌種改變、提純原理改變）；可能影響制劑體內(nèi)行為的原料藥結(jié)晶條件、粉碎參數(shù)等的變化。

• 改變無菌原料藥的滅菌工藝。

• 一般變更

包括但不限于：

• 不影響原料藥質(zhì)量的溶劑、試劑、催化劑的刪減或用量調(diào)整。

• 不影響原料藥質(zhì)量的批量放大。

• 原料藥質(zhì)量標(biāo)準變更

原料藥質(zhì)量標(biāo)準的變更一般包括檢查項目、分析方法和可接受限度的變更，這些變更可能會導(dǎo)致與質(zhì)量相關(guān)的安全性風(fēng)險識別能力或檢測能力的變化。一般而言，原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析方法的改變、刪減檢查項目或放寬限度，對原料藥質(zhì)量控制的影響較大。分析方法改變時，需對方法變更前后檢測能力進行對比和驗證，如有必要，需采用新舊方法對動物安全性試驗用樣品和（或）臨床試驗用樣品進行檢驗對比并重新評估安全性依據(jù)是否充分，原則上分析方法變更后檢測能力不應(yīng)低于變更前。

創(chuàng)新藥研究早期階段對所開發(fā)品種的了解和認知有限，需注重檢驗數(shù)據(jù)的積累，在無充分數(shù)據(jù)支持的情況下，不建議刪減檢查項目或放寬超出安全性支持的限度。

2.3.1 重大變更

包括但不限于：

• 刪減關(guān)鍵檢查項目（指與安全性、有效性和質(zhì)量可控性相關(guān)的檢查項目）。

• 放寬關(guān)鍵檢查項目的可接受限度。

• 變更關(guān)鍵檢查項目分析方法（不同原理）（如：采用TLC法代替HPLC法測定有關(guān)物質(zhì)，采用干燥失重代替殘留溶劑檢查）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 增加檢查項目（非安全性原因）。

• 收緊可接受限度（非安全性原因）。

• 分析方法改變（在已有的方法學(xué)驗證范圍內(nèi)或新的方法驗證得出相當(dāng)或更好的驗證結(jié)果）。

• 包裝容器、貯藏條件變更

在創(chuàng)新藥早期開發(fā)階段，由于對化合物的認知尚不夠充分，可獲得的穩(wěn)定性信息有限，通常會選擇較為保守的包裝和貯藏條件。隨著穩(wěn)定性信息的積累以及對于原料藥認知的不斷豐富，會逐漸確定適宜的包裝和貯藏條件。

原料藥包裝的改變，可能會影響原料藥的穩(wěn)定性。申請人需充分評估包裝變更可能對原料藥穩(wěn)定性產(chǎn)生的負面影響，選擇適宜的考察指標(biāo)開展新的穩(wěn)定性試驗，并對包裝變更前后原料藥穩(wěn)定性變化趨勢進行分析。對于非固態(tài)原料藥包裝的改變，還需考慮新包裝同原料藥的相容性問題。無菌原料藥還需考慮包裝密封性問題。

貯藏條件的改變，尤其是放寬貯藏條件，可能會影響原料藥的穩(wěn)定性，故一般需提供充分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明變更貯藏條件后對原料藥無負面影響。

2.4.1 重大變更

包括但不限于：

• 變更后的包裝可能同原料藥（一般為非固體原料藥）發(fā)生相互作用。

• 由于安全性原因嚴格貯藏條件或使用保護性能更佳的包裝材料/容器。

• 變更為保護性能下降的包裝材料或容器。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更后的包裝可提供相同或更好的保護（非安全性原因）。

• 其他

對于復(fù)雜分子（如：合成多肽、小分子核酸等）、復(fù)雜工藝（如：發(fā)酵類、生物來源提取物類等）原料藥的變更，其對臨床樣品的潛在影響的體外評估手段可能有限，需在遵照本指導(dǎo)原則研究思路的基礎(chǔ)上，結(jié)合產(chǎn)品自身特點開展充分的風(fēng)險評估及變更研究工作，以獲得更多的變更支持性數(shù)據(jù)。

四、制劑變更研究

1、制劑變更研究的一般原則

對于制劑變更，需重點從變更對于藥物的制劑性能、安全性相關(guān)指標(biāo)的影響來展開評估和研究。制劑性能發(fā)生改變，可能導(dǎo)致試驗藥物在受試者體內(nèi)行為的變化，進而影響變更前后臨床試驗結(jié)果的可銜接性，也可能增加受試者安全性風(fēng)險；雜質(zhì)種類和水平或其他安全性相關(guān)指標(biāo)（如注射劑的無菌、細菌內(nèi)毒素、可見異物、不溶性微粒等）產(chǎn)生變化，可能增加臨床試驗預(yù)期/非預(yù)期不良反應(yīng)的風(fēng)險，給受試者帶來安全隱患。

1.1制劑性能

藥物的制劑性能是指為達到預(yù)期用途，所具備的制劑學(xué)特性組合。制劑性能是原料藥理化性質(zhì)、處方設(shè)計、輔料功能性、生產(chǎn)工藝、包裝等多方面綜合作用的結(jié)果。

不同劑型的制劑性能可以不同的指標(biāo)來表征。例如，口服固體制劑（如片劑等）可評價指標(biāo)包括硬度、崩解時限、溶出度/釋放度、含量均勻度等；注射劑可通過復(fù)溶時間、分散時間、粒度及粒度分布、微觀形態(tài)等指標(biāo)來表征；半固體制劑（如軟膏劑、凝膠劑、栓劑等）可通過原料藥晶型及粒度、黏度、含量均勻度、體外釋放度和（或）體外透皮試驗等指標(biāo)來表征。

一般而言，變更制劑劑型、規(guī)格、處方、生產(chǎn)工藝、包裝和貯藏條件等都有可能會對制劑性能產(chǎn)生影響，在變更研究中需結(jié)合藥物性質(zhì)、劑型特性、處方工藝特點以及變更的具體情況評估變更對制劑性能可能產(chǎn)生的影響，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，選擇適宜的制劑性能相關(guān)指標(biāo)開展變更支持性研究，必要時還需考慮進行制劑體內(nèi)橋接研究。

1.2安全性相關(guān)指標(biāo)

1.2.1 雜質(zhì)行為

雜質(zhì)種類和雜質(zhì)水平是影響臨床試驗藥品安全性的重要因素。制劑的雜質(zhì)通常來源于原料藥和輔料引入雜質(zhì)、外來物遷移（生產(chǎn)組件、包裝相容性雜質(zhì)）以及降解雜質(zhì)，而降解雜質(zhì)可包括原料藥的降解雜質(zhì)，原料藥與輔料和（或）內(nèi)包材的相互作用雜質(zhì)。制劑雜質(zhì)研究需重點關(guān)注制劑工藝和貯藏過程中的降解雜質(zhì)。

一般而言，制劑生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、包裝和貯藏條件等的變化均可能導(dǎo)致雜質(zhì)種類和水平的改變。需結(jié)合藥物性質(zhì)、劑型特性和處方工藝特點分析評估具體變更內(nèi)容是否可能引起雜質(zhì)行為的變化（比如引入新雜質(zhì)、導(dǎo)致新的降解趨勢等），對比變更前后制劑中間體和（或）終產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和水平，包括但不限于有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑（如適用）、潛在遺傳毒性雜質(zhì)等，并酌情開展制劑穩(wěn)定性研究。所采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)能對變更后樣品中的潛在雜質(zhì)進行有效地分離和檢測。原則上，臨床研究用樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平；臨床研究用樣品中殘留溶劑（如適用）、潛在遺傳毒性雜質(zhì)需符合相關(guān)指導(dǎo)原則（如：ICH Q3C、M7/S9等）的要求。如有例外，需提供相應(yīng)的安全性支持依據(jù)。

1.2.2其他安全性相關(guān)指標(biāo)

對于注射劑、吸入制劑、植入劑等而言，還需關(guān)注變更對其他制劑安全性相關(guān)指標(biāo)的可能影響，如無菌、細菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（真溶液型注射劑）、可見異物（真溶液型注射劑）、滲透壓摩爾濃度（注射劑）等。需確保變更后產(chǎn)品的相關(guān)指標(biāo)仍符合安全性要求。

2、制劑變更分類舉例及研究

闡述了制劑不同變更情況的研究思路和研究內(nèi)容，并對常見變更進行了分類舉例：

2.1制劑生產(chǎn)場地變更

制劑生產(chǎn)場地變更是指臨床試驗用制劑的生產(chǎn)和包裝場地地址的變更。

制劑生產(chǎn)場地變更需關(guān)注不同場地間處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批量等的差異。如伴隨生產(chǎn)場地變更的同時發(fā)生這些變更，需綜合評估如上變更對制劑性能、雜質(zhì)行為和其他安全性相關(guān)指標(biāo)的影響，選擇適宜的制劑性能相關(guān)指標(biāo)、安全性相關(guān)指標(biāo)對場地變更前后產(chǎn)品進行全面質(zhì)量對比，并酌情開展穩(wěn)定性研究。如采用多個生產(chǎn)場所生產(chǎn)制劑中間體或制劑終產(chǎn)品，需關(guān)注不同場地間樣品質(zhì)量一致性。

無菌制劑生產(chǎn)場地變更原則上不得降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

2.1.1重大變更

包括但不限于：

• 增加或替換生產(chǎn)場地（早期臨床階段，采用常規(guī)處方工藝的普通口服制劑可除外）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更制劑生產(chǎn)場地名稱及地址表述，但實際地址不變。

• 非安全性原因刪除生產(chǎn)場地。

• 在不改變制劑質(zhì)量標(biāo)準、包裝及貯藏條件的前提下，新增/替換/刪除包裝場地。

• 處方變更

制劑處方（包括附帶專用溶劑的處方）變更一般包括：輔料供應(yīng)商/型號/級別、輔料種類、輔料用量變更。

此類變更可能會影響輔料功能性或制劑過程物料的可加工性進而影響制劑性能，也可能引入新的雜質(zhì)或其他安全性隱患進而影響受試者安全性。以口服固體制劑為例，如改變填充劑的粒度，可能會影響混合物料的流動性和混合均勻性，甚至引起混合物料發(fā)生分層，從而影響產(chǎn)品含量均勻度；改變某些功能性輔料（如聚山梨酯等表面活性劑）的型號或用量，可能會改變制劑溶出行為，從而改變藥物的體內(nèi)行為，影響受試者安全性或臨床試驗結(jié)果的前后可銜接性；對于處方變更涉及使用新輔料、常見輔料的新用途、常見輔料的超常規(guī)用量時，還應(yīng)關(guān)注輔料種類/用量安全性、輔料所引入雜質(zhì)或其他因素的安全性。

發(fā)生此類變更后，需結(jié)合藥物性質(zhì)、劑型特性以及是否涉及關(guān)鍵輔料變更（對溶出、釋放或體內(nèi)吸收起關(guān)鍵作用的輔料）評估變更對制劑的影響，必要時重新開展原輔料相容性研究，選擇適宜的制劑性能相關(guān)指標(biāo)、安全性相關(guān)指標(biāo)對處方變更前后產(chǎn)品進行全面質(zhì)量對比，酌情開展穩(wěn)定性研究，必要時還需結(jié)合臨床試驗方案開展相應(yīng)的配伍穩(wěn)定性研究（如適用）。在藥學(xué)對比研究結(jié)果顯示制劑質(zhì)量存在顯著差異，或僅通過藥學(xué)比較研究無法評估變更對制劑質(zhì)量的潛在影響時，需結(jié)合當(dāng)前臨床階段以及臨床試驗方案考慮制劑體內(nèi)橋接研究和（或）非臨床安全性研究。

對于附帶專用溶劑的處方變化，需結(jié)合其對配伍后制劑質(zhì)量的影響進行相關(guān)考察。

2.2.1重大變更

包括但不限于：

• 可能對制劑質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響的處方變化（比如關(guān)鍵輔料種類/型號/用量的顯著變化等）。

• 變更（包括替換或增加）注射劑附帶專用溶劑處方組成。

• 一般變更

包括但不限于：

• 在對穩(wěn)定性無不良影響的情況下，增加、刪除或替換著色劑或矯味劑種類或用量。

• 增加非功能性片劑包衣。

• 調(diào)整非功能性片劑包衣組成。

• 輔料工藝及控制變更

此類變更包括：輔料制備工藝變更（針對新輔料）、質(zhì)量標(biāo)準變更。

新輔料制備工藝發(fā)生變更時，可參考原料藥變更評估和研究原則，進行變更支持性相關(guān)研究。

2.3.1重大變更

包括但不限于：

• 變更可能影響制劑性能的輔料內(nèi)控標(biāo)準（如輔料粒度及分布影響制劑體外溶出時）。

• 新輔料的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準發(fā)生相關(guān)變更（可參考原料藥相應(yīng)部分重大變更舉例）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 新輔料的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準發(fā)生相關(guān)變更（可參考原料藥相應(yīng)部分一般變更舉例）。

• 生產(chǎn)工藝變更

制劑生產(chǎn)工藝變更一般包括：變更制劑生產(chǎn)工藝（如工藝原理、工藝操作、工藝參數(shù)等）、變更制劑生產(chǎn)過程控制方法及限度（如：中間體質(zhì)量標(biāo)準、過程檢驗項目等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、變更生產(chǎn)規(guī)模等。

此類變更可能會對產(chǎn)品制劑性能、雜質(zhì)行為和其他安全性指標(biāo)產(chǎn)生影響，影響程度與制劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜程度、變更是否涉及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵步驟工藝等相關(guān)。以注射劑的混合步驟為例，對于藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定的真溶液，生產(chǎn)過程中原輔料加入次序和混合參數(shù)（速度、時間和溫度）對藥品質(zhì)量的影響較小，變更相關(guān)參數(shù)引入的質(zhì)量風(fēng)險較低；但對于特殊注射制劑，如脂肪乳、膠束、脂質(zhì)體等，原輔料的加入順序和混合參數(shù)可能與制劑微觀結(jié)構(gòu)的形成、制劑的性能及穩(wěn)定性密切相關(guān)，變更相關(guān)工藝參數(shù)引入的質(zhì)量風(fēng)險較高。

發(fā)生此類變更時，需根據(jù)藥物性質(zhì)、劑型特性（品種特點）以及變更是否涉及制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，選擇合適的指標(biāo)全面對比評估工藝變更對制劑性能的影響，必要時還需考慮進行變更前后制劑體內(nèi)橋接研究。如生產(chǎn)工藝變更引起制劑雜質(zhì)行為的變化，需分析原因，評估已有分析方法的適用性，評估并更新雜質(zhì)的安全性依據(jù)，酌情開展穩(wěn)定性研究，必要時還需結(jié)合臨床試驗方案開展相應(yīng)的配伍穩(wěn)定性研究。

2.4.1重大變更

包括但不限于：

• 改變工藝原理（如干法制粒和濕法制粒的替換）。

• 變更關(guān)鍵步驟工藝操作或參數(shù)（比如滅菌方式和參數(shù)改變）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 在不影響制劑質(zhì)量的前提下，微調(diào)工藝參數(shù)。

• 不影響制劑質(zhì)量的批量放大。

• 在對體內(nèi)行為無潛在影響的前提下（如新形狀速釋片產(chǎn)品的溶出曲線與舊產(chǎn)品相似），改變速釋片形狀（如圓形變?yōu)闄E圓形）。

• 制劑質(zhì)量標(biāo)準變更

制劑質(zhì)量標(biāo)準的變更一般包括檢查項目、分析方法和可接受限度的變更，這些變更可能會導(dǎo)致與質(zhì)量相關(guān)的制劑性能、安全性風(fēng)險識別能力或檢測能力的變化。通常與制劑性能、雜質(zhì)行為和其他安全性指標(biāo)相關(guān)的檢測項目的增加/刪減、檢測方法的改變、限度的放寬，對制劑質(zhì)量控制的影響較大。分析方法改變時，需對方法變更前后檢測能力進行對比研究，如有必要，需采用新舊方法對動物安全性試驗用樣品和（或）臨床試驗用樣品進行檢驗對比，并重新評估雜質(zhì)安全性依據(jù)是否充分，原則上分析方法變更后檢測能力不應(yīng)低于變更前。

創(chuàng)新藥研究早期階段對所開發(fā)品種的了解和認知有限，需注重檢驗數(shù)據(jù)的積累，在無充分數(shù)據(jù)支持的情況下，不建議刪減檢查項目或放寬超出安全性支持的限度。

2.5.1重大變更

包括但不限于：

• 刪減關(guān)鍵檢查項目。

• 放寬安全性、制劑關(guān)鍵性能相關(guān)檢測項目的可接受限度（如，放寬雜質(zhì)限度、放寬溶出度限度）

• 改變關(guān)鍵檢查項目的分析原理（如，NIR代替HPLC測定含量）

• 一般變更

包括但不限于：

• 收緊可接受限度（非安全性原因）。

• 增加檢查項目（非安全性原因）。

• 分析方法改變（在已有的方法學(xué)驗證范圍內(nèi)或新的方法驗證得出相當(dāng)或更好的驗證結(jié)果）。

• 包裝容器系統(tǒng)變更

制劑包裝容器系統(tǒng)的變更包括：包裝類型變更、來源/材質(zhì)/規(guī)格（包括尺寸、形狀）變更等。

制劑包裝容器系統(tǒng)是制劑重要組成部分，通常起保護藥物的功能，如避光、避濕、避免污染（微生物侵入）等，部分還具備遞送藥物功能（如吸入制劑的包裝容器系統(tǒng)等）。變更制劑包裝容器系統(tǒng)可能會影響包裝系統(tǒng)功能性和制劑穩(wěn)定性。影響程度與藥物性質(zhì)、制劑的給藥途徑、劑型處方工藝特點、制劑包裝容器系統(tǒng)預(yù)期功能以及藥物和包裝材料之間相互作用的可能性相關(guān)。原則上，制劑包裝容器系統(tǒng)的變更不應(yīng)給制劑帶來負面影響。

制劑包裝容器系統(tǒng)變更時，需充分評估變更后包裝容器系統(tǒng)的功能性變化（保護藥物功能和遞送藥物功能）以及藥物和包裝材料之間相互作用的可能性。選擇適宜的指標(biāo)對新包裝容器系統(tǒng)功能性、制劑穩(wěn)定性進行考察，如遞送藥物功能評價指標(biāo)，可考慮如遞送劑量均一性、空氣動力學(xué)粒度分布、可抽取體積等。多劑量包裝產(chǎn)品酌情開展使用中穩(wěn)定性研究。對于無菌制劑（如注射劑、吸入制劑等），還需關(guān)注變更包裝容器系統(tǒng)可能引起的包裝密封性變化風(fēng)險。

2.6.1重大變更

• 變更后的包裝容器系統(tǒng)可能影響給藥或遞送劑量準確性（如定量吸入器的閥門或驅(qū)動器的改變）。

• 變更為保護性能下降的包裝容器系統(tǒng)。

• 變更后的包裝可能同制劑發(fā)生相互作用。

• 由于安全性原因使用保護性能更佳的包裝容器系統(tǒng)。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更后的包裝容器系統(tǒng)可提供相同或更好的保護（非安全性原因）。

• 貯藏條件變更

在創(chuàng)新藥早期開發(fā)階段，可獲得的制劑穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)十分有限，通常會選擇較為保守的貯藏條件。隨著穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的積累以及對于制劑認知的不斷豐富，會逐漸確定更為適宜的制劑貯藏條件。

制劑貯藏條件的改變，可能會影響制劑的穩(wěn)定性，故一般需提供充分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明變更貯藏條件后對制劑產(chǎn)品無負面影響。

2.7.1重大變更

包括但不限于：

• 由于安全性原因嚴格貯藏條件。

• 其他變更

• 劑型和規(guī)格變更

劑型變更可能對產(chǎn)品安全性和質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響，通常應(yīng)視為重大變更。

對于早期臨床階段采用常規(guī)處方工藝生產(chǎn)的普通口服制劑，按照原規(guī)格處方等比例變化設(shè)計的新增規(guī)格，如制劑性能、安全性相關(guān)指標(biāo)及穩(wěn)定性未發(fā)生明顯變化，可視為一般變更，否則應(yīng)視為重大變更；但對于脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑、緩控釋制劑等特殊制劑而言，規(guī)格變更對制劑的影響風(fēng)險較高，通常應(yīng)視為重大變更。

劑型、規(guī)格發(fā)生變更時，通常伴隨著處方、工藝的變更?？傮w上劑型、規(guī)格變更研究思路與處方工藝變更類似。

2.8.2其他

對于特殊制劑（如，定量吸入至肺部的氣霧劑和粉霧劑、非均相無菌制劑、緩控釋制劑等）、特殊工藝和復(fù)雜工藝、非常規(guī)滅菌工藝的藥學(xué)變更，其對臨床樣品的潛在影響的體外評估手段可能有限，需在遵照本指導(dǎo)原則研究思路的基礎(chǔ)上，結(jié)合產(chǎn)品自身特點開展更充分的變更研究工作，獲得更多的變更支持性數(shù)據(jù)。

附件2

《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明

為貫徹落實國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)【2015】44號文）、兩辦《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的有關(guān)要求，進一步配合《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》中關(guān)于創(chuàng)新藥相關(guān)政策貫徹實施，化藥藥學(xué)一部起草了《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)將相關(guān)情況說明如下：

一、起草過程

在前期調(diào)研的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外化學(xué)創(chuàng)新藥臨床試驗期間藥學(xué)變更的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南、國內(nèi)化學(xué)創(chuàng)新藥申報現(xiàn)狀，化藥藥學(xué)一部組織起草了《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則》初稿，征求了外部專家意見，并且在部門內(nèi)部先期進行了討論和完善。后于2019年9月和12月兩次組織國內(nèi)外近二十家創(chuàng)新藥研發(fā)代表性企業(yè)對初稿的大綱、撰寫思路、主要內(nèi)容等相關(guān)問題進行了深入交流，并對指導(dǎo)原則的基本行文用語進行了規(guī)范，依據(jù)會議共識形成了修改稿。

2020年6月我部部門技術(shù)委員會對上述修訂稿進行了審核，經(jīng)完善形成了征求意見稿。

二、主要內(nèi)容

本指南主要分為四部分，包括概述、藥學(xué)變更評估一般原則、原料藥變更研究、制劑變更研究等內(nèi)容。

第一部分介紹了創(chuàng)新藥研發(fā)一般規(guī)律、本指導(dǎo)原則的適用范圍等。

第二部分介紹了創(chuàng)新藥藥學(xué)變更評估的一般原則。

第三部分介紹了原料藥變更研究的一般原則、原料藥變更分類舉例及研究思路。

第四部分介紹了制劑變更研究的一般原則、制劑變更分類舉例及研究思路。

三、需要說明的問題

本技術(shù)指導(dǎo)原則的起草，基于當(dāng)前《藥品注冊管理辦法》的要求，借鑒了國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，在遵循化學(xué)創(chuàng)新藥開發(fā)規(guī)律的基礎(chǔ)上，重點闡述了當(dāng)前對化學(xué)創(chuàng)新藥臨床試驗期間藥學(xué)變更評估原則、研究思路和研究內(nèi)容，并對常見重大及一般變更進行了舉例。申請人在進行藥學(xué)變更研究時，可參考本指導(dǎo)原則并結(jié)合品種特點和變更具體情形開展評估和研究。

為更好地理解本指南內(nèi)容，需說明以下問題：

1、考慮到創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性、藥學(xué)變更的多樣性和復(fù)雜性，本指導(dǎo)原則僅對常見的重大和一般變更進行了舉例。對于未明確列出的其他變更形式，申請人可參考本指導(dǎo)原則評估原則和研究思路，根據(jù)變更具體情形開展工作。

2、關(guān)于重大變更的考慮：本指導(dǎo)原則中重大變更是指經(jīng)評估可能顯著影響臨床樣品的質(zhì)量，進而可能對臨床試驗受試者的安全性或臨床試驗結(jié)果的可銜接性產(chǎn)生明顯影響的變更。有些情況下，藥學(xué)變更可能對變更前后臨床試驗結(jié)果的可銜接性產(chǎn)生影響，進而增加后續(xù)臨床試驗受試者的安全性風(fēng)險。

3．國家藥監(jiān)局已頒布了《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》和《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）III期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南》，本指導(dǎo)原則中涉及的相關(guān)內(nèi)容可參考以上指南。

附件3 征求意見反饋表

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